Исследователи из Гарвардской медицинской школы решили выяснить, почему таргетная терапия может быть неэффективной при лечении рака. Таргетная терапия может значительно продлить жизнь пациентов, но польза от нее часто носит лишь временный характер. Со временем многие виды рака становятся устойчивыми к лечению и рецидивируют.
В своем исследовании ученые решили изучить, как определенные клетки меланомы могут защищаться от таргетной терапии. Результаты работы опубликованы в журнале Cell Systems.
Ученые обнаружили, что после таргетной терапии популяция клеток меланомы способна выживать и медленно делиться. Сигналы к росту клеток посылаются белками за ее пределами. Примерно половина всех меланом включает в себя мутацию гена BRAF, который активирует клеточный сигнальный путь MAPK. Это приводит к неконтролируемому росту и делению клеток. Некоторые лекарственные препараты блокируют компоненты BRAF-MAPK сигнализации, однако так происходит не всегда. Иногда сигнальный путь вновь активируется, раковые клетки начинают делиться и у пациента происходит рецидив заболевания.
Ученые решили выяснить, какие клетки погибают после таргетной терапии, а какие клетки меланомы выживают и продолжают медленно делиться. Для этого эксперты сделали несколько снимков опухолевых клеток. Исследователи обнаружили, что большинство клеток меланомы не погибает, а отвечает на лечение «подавленным ростом». Клетки образовывали скопления рядом друг с другом. Оказалось, что некоторые клетки генерировали импульсы внутри самих себя. За 16 часов наблюдения около каждой клетки возникал импульс МАРК-ERK.
«Мы обнаружили, что все клетки активируют этот путь роста, просто в разное время. Это было похоже на картину, на которой несколько фейерверков взрываются в небе, и фильма, показывающего, что на самом деле происходят сотни асинхронных взрывов», — комментирует результаты исследования один из авторов работы.
Исследователи также заметили, что импульсы ERK часто встречаются рядом с погибающими клетками. Ученые предполагают, что, возможно, импульсы запускают «умирающие» клетки. Как только лекарство блокирует сигналы, которые влияют на рост и деление раковых клеток, они восстанавливают этот механизм таким образом, что умирающая клетка заменяется новой клеткой. Это доказывает, что убить все клетки в меланоме невозможно.
Кроме того, команда ученых исследовала механизмы, лежащие в основе импульсации ERK с помощью компьютерного моделирования. Их анализ показал, что путь MAPK существует в двух различных конфигурациях. Одна из них управляется каскадом сигналов, которые активирует мутация BRAF. Таргетная терапия блокирует эти реакции, однако может запустить вторую конфигурацию пути. Второй тип пути МАРК активируют рецепторы на поверхности опухолевых клеток. Вторая конфигурация сигнального пути более устойчива к лекарствам и, как предполагают ученые, отвечает за импульс ERK.
Исследователи отмечают, что результаты их работы могут помочь в лечении меланомы. В настоящее время большинство таргетных препаратов направлены на предотвращение реактивации МАРК-сигнального пути. Однако не учитывают второй тип активации пути, а значит не могут быть столь эффективными.
Фото: Pixabay.com
